Lee Dong-wook bắt đầu sự nghiệp diễn xuất vào năm 1999, tiếp tục với những vai diễn đơn thuần cho đến khi trở thành ngôi sao với vai chính trong phim truyền hình lãng mạn Cô em họ bất đắc dĩ vào năm 2005. Bộ phim không những phổ biến với khán giả trong nước mà còn ở nước ngoài, đặc biệt là ở châu Á và khu vực Đông Nam Á. Sau đó anh tiếp tục thủ vai chính trong phim truyền hình hình sự, bí ẩn La Dolce Vita (2008)[1], tâm lý, hài hước Partner (2009)[2][3], tình cảm Scent of a Woman (2011)[4], Wild Romance (2012)[5][6], cổ trang Kẻ trốn chạy của Joseon (2013) và phim truyền hình dài tập Ông hoàng khách sạn.[7][8]

Tháng 11 năm 2011, Lee Dong-wook ký hợp đồng với công ty giải trí King Kong Entertainment - chuyên quản lý các diễn viên cùng với Lee Kwang-soo,

, Kim Bum,...[9]

Dong-wook cùng với nghệ sĩ hài Shin Dong-yup trở thành MC mới của talkshow Strong Heart từ tháng 4 năm 2012 đến tháng 1 năm 2013.[10][11][12][13][14][15] Anh cũng xuất hiện vào mùa 1 và 2 của Roomate[16][17]

Vào năm 2016, Lee Dong-wook xác nhận tham gia phim truyền hình viễn tưởng-lãng mạn Tình chàng Yêu tinh cùng với Gong Yoo, phát sóng vào tháng 12 đến tháng 2 năm 2017.[18][19]